界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

新適應證獲批、公布最新數據、相關方股價大跌。時隔一年后，康方生物在依沃西單抗（商品名：依達方）上又重演了上一次的情景。

4月25日盤后，康方生物宣布，依沃西單抗新增適應證，在國內獲批單藥用于一線治療PD-L1陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）。近大半個月內，公司股價一路走高，25日收盤價報98.900港元/股，當下市值887.7億港元。

同時，康方生物進一步公布了該新適應證在國內注冊性III期臨床（HARMONi-2研究）的初步總生存期（OS）數據。

在39%成熟度時進行的總生存期期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結果顯示，依沃西單抗對比K藥具有臨床生存獲益，HR（風險比）=0.777。也就是相比K藥，依沃西單抗能降低22.3%的死亡風險。

而隨后，該藥海外合作方美股上市公司Summit股價卻大跌36%，手握同類產品的BioNTech、Instil Bio等美股公司分別跟跌15%、35%。原因即在于，前述初步總生存期數據不及市場預期。

實際上，依沃西單抗是全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗，適應證布局了肺癌驅動基因陰性和陽性兩大戰場。

2024年5月，康方生物首先宣布，該藥在HARMONi-2研究中頭對頭戰勝了默沙東的PD-1帕博利珠單抗（俗稱“K藥”），即顯示出取代K藥的潛力。后者則是開啟腫瘤免疫治療的里程碑式藥物、2024年全球銷售額“藥王”。因而，依沃西單抗成為業界焦點，甚至掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。

而總生存期是判斷腫瘤藥療效的金標準。因此，市場是借本次的國內初步數據來判斷該藥的未來潛力。

前述數據則意味著，在總生存期上，依沃西單抗相較K藥有臨床獲益，但未表明與K藥已經產生了顯著性差異。

盡管如此，花旗分析師Yigal Nochomovitz稱，前述初步的總生存期數據是一個“極好的結果”，低于大多數腫瘤學家認為有臨床意義的0.8的風險比閾值，并提到0.0001的統計標準“非常高”。

前賓夕法尼亞大學醫學院研究副教授、賽得康生物創始人張洪濤告訴界面新聞記者，由于不能等到所有受試者都死亡，獲取每例受試者的總生存期數據再開始評價藥物療效，臨床試驗統計分析是一個概率問題。當試驗時間足夠長、總生存期數據足夠成熟時，結論也就越接近真實、生產數據也就能有更高的概率體現出未來臨床使用中藥物的治療效果。

本次康方生物披露的結果中，試驗成熟度只有39%，那想要讓現有數據盡可能準確反映未來結果，就需要提高當下統計結論的標準。這也是強調“本次分析α分配值僅為0.0001”的原因。

設置極小的α分配值，即意味著達到這個標準后，數據有著極高的統計準確性，也就是即便未來數據有波動，總生存期數據也有極大的概率能達到0.777的風險比水平、降低22.3%的死亡風險。

他類比，這就像沒到真正的高考前，考不考得上大學都是個概率問題。但為盡可能在最終的高考中上線，此前的模擬考都要求學生達到更高的分數線。相當于留足了容錯空間、減小了未來結論發生偏倚的風險。

至于依沃西單抗在該適應證上最終的總生存期結果、能否與K藥產生顯著性差異，都還有待觀察。

實際上，HARMONi-2研究的主要終點為無進展生存期（PFS），即受試者達到疾病進展的時間，這一指標比總生存期更早得到。

2024年9月，康方生物公布的數據顯示，依沃西單抗組和K藥組的中位無進展生存期分別為11.14個月、5.82個月，風險比為0.51（P＜0.0001），也就是依沃西單抗相較K藥將疾病進展/死亡風險降低了49%。

彼時，在這一亮眼數據下，基于美國臨床實踐比較依沃西單抗+化療與K藥+化療的療效、該藥在歐美人群中的臨床獲益情況、無進展生存期上的顯著差異能否延續到總生存期就成為市場追逐的新問題。

在海外，Summit也正在進行3項肺癌領域的全球多中心III期臨床研究，適應證包括二線治療EGFR突變的非鱗狀非小細胞肺癌（HARMONi）、以及一線治療非小細胞肺癌（HARMONi-3、HARMONi-7）。進度最靠前的HARMONi研究預計在2025年中發布頂線結果。

值得一提的是，今年3月，Summit已經開始準備自己的商業化團隊。新首席商務官Robert LaCraze加入公司，直接向首次運營官兼首席財務官Manmeet S. Soni匯報。

另在國內市場中，依沃西單抗首個獲批的適應證為二線治療EGFR突變的非小細胞肺癌。2024年全年，公司產品銷售收入為20.02億元，同比增長24.88%，即主要得益于卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗，商品名：開坦尼）和依沃西單抗兩款核心產品。