界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

北京時間10月6日下午17點30分，2025年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者公布。Mary E. Brunkow（瑪麗·E·布倫科）、Fred Ramsdell（弗雷德·拉姆斯德爾）、Shimon Sakaguchi（坂口志文）三人因在外周免疫耐受方面的突破性發現而獲得該獎。

諾貝爾獎官網稱，三人發現了免疫系統的“保鏢”——調節性T細胞，其可以阻止免疫細胞攻擊人體自身，從而為一個全新的研究領域奠定了基礎，并促進開發治療癌癥和自身免疫性疾病的新療法、預防干細胞移植后的嚴重并發癥。

界面新聞注意到，這并非前述貢獻首次在國際上獲獎。維基百科顯示，坂口志文是日本免疫學家、美國國家科學院外籍院士，現任日本大阪大學教授。其作為調節T細胞先驅，曾獲蓋爾德納國際獎、湯森路透引文桂冠獎。

2017年，坂口志文和弗雷德·拉姆斯德爾、亞歷山大·魯登斯基的多關節炎研究還獲得克拉福德獎（Crafoord Prize），該獎有“準諾獎”之稱。獲獎原因即是“發現調節T細胞可以抵消關節炎和其他自身免疫性疾病中的破壞性免疫反應”。

另外，弗雷德·拉姆斯德爾和瑪麗·E·布倫科分別為美國免疫學家，美國分子生物學家、基因組學家。前者在加州大學洛杉磯分校獲免疫學博士學位，現任美國舊金山索諾瑪生物治療公司（Sonoma Biotherapeutics）科學顧問。后者則為美國普林斯頓大學博士，現任美國西雅圖系統生物學研究所高級項目經理，主要支持基因組學和系統生物醫學項目。

實際上，科學家對免疫系統探索已久。作為人類進化的杰作，免疫系統時刻保護人類免受各種微生物的侵害，其正常運作保證了人類的生存。

其中T細胞是免疫系統的重要參與者。例如表面表達CD4蛋白的輔助性T細胞在人體內巡邏，發現入侵的微生物后向其他免疫細胞發出警報。表面表達CD8蛋白的殺傷性T細胞則可以清除被病毒等病原體感染的細胞、還能攻擊腫瘤。

由此而來的一個問題便是，T細胞如何“分清敵我”，僅對入侵的微生物有反應，而不會傷及人體自身的細胞？

20世紀80年代，研究人員發現T細胞在胸腺中成熟時會經歷一種篩選，淘汰那些能夠識別人體自身（內源性）蛋白質的T細胞。這一過程也就是“中樞耐受”。

不過除此之外，是否還存在其他抑制T細胞的細胞，用來處理那些被胸腺的淘汰機制遺漏的T細胞？坂口志文的工作就是在回答這一問題。

20世紀80年代初，他將基因完全相同的小鼠體內的成熟T細胞注射到沒有胸腺的小鼠中，發現存在一些可以保護小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T細胞，這讓他意識到免疫系統中還存在某種形式的“保鏢”，能夠安撫并控制其他T細胞。

到1995年，坂口志文找到了這些“保鏢”。他在《免疫學雜志》（Journal of Immunology）上發文證明了一種全新的T細胞類型，它們表面攜帶CD25蛋白，能夠鎮靜免疫系統，并被命名為調節性T細胞。

不過科學的進展甚至迂回總是依賴更多證據。在大洋彼岸的美國，瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾這兩位Celltech Chiroscience公司的研究者則將目光聚焦到被命名為scurfy品系的小鼠身上。

其中一些scurfy雄性小鼠生來就帶有鱗片狀皮膚、脾臟和淋巴結腫大。因為X染色體上的突變，它們的器官受到T細胞攻擊，因而患有皮屑病。瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾的工作則是在1.7億個堿基對核苷酸中，找到X染色體上具體的突變基因。

這個大海撈針的工程最終在2001年完成。當年，兩人將這一新發現的缺陷基因命名為Foxp3，并在《自然遺傳學》（Nature Genetics）上發文，揭示了FOXP3基因突變既會導致人類疾病IPEX（免疫失調-多內分泌腺病-腸病-X連鎖綜合征），也會導致患上皮屑病的小鼠健康狀況不佳。

而坂口志文沒有錯過前述兩人的研究。兩年后，他證明了FOXP3基因控制著調節性T細胞的發育。這些細胞防止其他T細胞錯誤地攻擊人體自身組織，而這對于外周免疫耐受過程至關重要。另外，調節性T細胞還能確保免疫系統在清除入侵者后保持冷靜，不再繼續全速運轉。

此后，發現調節性T細胞及其在外周免疫耐受中的重要性也給相關疾病的藥物開發提供了新武器。例如腫瘤可以吸引大量調節性T細胞，由此保護其免受免疫系統的攻擊。因而研究人員試圖尋找方法拆除這堵調節性T細胞墻，以便免疫系統能夠接觸到腫瘤。

而對自身免疫性疾病來說，研究人員在嘗試促進形成更多調節性T細胞。在初步研究中，他們給患者注射白細胞介素-2，后者能促進調節性T細胞生長。另一種減緩免疫系統過度活躍的策略是則從患者體內分離調節性T細胞，并在實驗室中擴增后輸回患者體內，以此令患者擁有更多調節性T細胞。

值得一提的是，界面新聞注意到，2019年，弗雷德·拉姆斯德爾成為Sonoma Biotherapeutics的聯合創始人和首席科學官，直到2023年退休轉任公司顧問。該公司即開發調節性T細胞療法用于癌癥和自身免疫病治療。